郝春芳教授与HER2的故事：抗HER2二十载风云变幻 ADC一朝开疆拓土

编者按：2024年7月27-28日，“2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于北京首钢园盛大召开。大会秉承“学习吸收、创新提高”的理念，发扬“东西南北、古今中外、春夏秋冬、男女老少”的传统，在盛夏奉上一场学术盛宴。28日ADC专场，天津市肿瘤医院空港医院郝春芳教授讲述了她与HER2的故事，一幅中国二十年抗HER2治疗的画卷徐徐展开。

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《肿瘤瞭望》：本次大会您讲述了您与HER2的故事，见证了中国抗HER2治疗的发展。请您谈谈我国当前抗HER2治疗的现状，也请您评价一下ADC药物在抗HER2治疗中的地位如何？

郝春芳教授：20年来，中国抗HER2治疗的发展速度非常之快。在我刚刚入行乳腺癌领域的时候，第一个抗HER2靶向药物曲妥珠单抗也刚刚可及。彼时能用上曲妥珠单抗的人寥寥无几，患者在用药时说“它比黄金还贵”，更多患者通过参与临床试验才能获得用药机会。时至今日，抗HER2治疗药物得到长足发展，大分子单抗类、小分子酪氨酸激酶抑制类（TKI）、抗体偶联药物（ADC）琳琅满目。抗HER2治疗格局也由单靶向双靶发展，新兴的ADC药物也在探索不同的靶向联合方案。

抗HER2治疗已经覆盖了HER2阳性乳腺癌的二线治疗、一线治疗、（新）辅助治疗全病程，极大提高了HER2阳性的治愈率和生存率。如今在多药物、多方案可选择的背景下，临床治疗挑战已经变为如何优化排兵布阵。我们希望未来能够进一步提升抗HER2治疗药物可及性，让HER2阳性乳腺癌患者都能得到更规范、更有效的治疗。

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《肿瘤瞭望》：随着抗HER2 ADC的发展与可及，请您谈谈T-DXd对我国抗HER2治疗带来了哪些改变？

郝春芳教授：抗HER2治疗对HER2阳性乳腺癌极为重要，但仍有巨大的未满足临床需求。对于晚期乳腺癌患者，一旦一线抗HER2治疗耐药后，过去并无更优化的选择，患者将面临疾病进展加速、生存期缩短的状况。在此背景下，新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）以突破性的生存期延长打开了一扇全新的大门，引领了ADC时代发展，为HER2阳性晚期耐药患者带来了新的治疗希望。

在曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）双靶时代，患者一线治疗无进展生存期（PFS）达到18.5个月[1]，二线治疗PFS约为1年[2]，在彼时已经是非常好的疗效数据。T-DXd则在二线治疗中将PFS延长到28.8个月[3]，实现了患者长期生存，从而真正将HER2阳性乳腺癌带入慢病管理时代。非常难能可贵的是，T-DXd能够为转移性乳腺癌患者带来高比例的病灶完全缓解（CR），这在既往治疗中是非常少见的[4]。CR不仅可以增强患者治疗信心，还为改善患者生活质量提供了极大的助力。对于HER2阳性乳腺癌，在新型ADC的发展中探索如何更好地排兵布阵，进一步延长患者生存期、保障生活质量，是未来我们关注的临床热点。

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《肿瘤瞭望》：随着抗HER2 ADC的发展，抗HER2治疗的边界在不断扩大。请结合您的经验谈谈，临床应如何明确抗HER2治疗的边界，让更多患者获益？

郝春芳教授：从抗HER2靶向药物研发之初，我们就一直在探索抗HER2的治疗边界。在肿瘤细胞中，HER2的表达是连续性的，到底表达到什么程度会才会对抗HER2治疗药物敏感？

在既往单靶治疗时代，曲妥珠单抗相关研究显示，仅HER2免疫组化（IHC）3+，或IHC 2+/ISH+患者才能取得生存获益。有些抗HER2 靶向药物曾对IHC 2+/ISH-、IHC 1+、IHC 0患者展开过探索，但均不幸铩羽，故不再对此类患者予以抗HER2治疗。从此确定了HER2阳性乳腺癌的定义标准。

随着新型ADC药物 T-DXd的出现，其不单单为HER2阳性患者带来了非常好的临床疗效；同时基于T-DXd的旁观者效应，它还对IHC 2+/ISH-、IHC 1+的HER2低表达患者也具有非常确切的疗效表现。DESTINY-Breast04研究[5]对此有了很好的证实，并为了乳腺癌的临床治疗带来了新的治疗类型。

未来，我们要将临床治疗与病理诊断密切结合，明确患者HER2表达状况并在病理报告中予以清晰标注，从而为患者带来更适合的个体化治疗机会。

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《肿瘤瞭望》：您与HER2的故事仍在继续，您对未来这个故事的发展有怎样的期待？

郝春芳教授：简而言之，我们希望HER2阳性早期乳腺癌患者通过规范化的抗HER2治疗，能够最大限度地提高治愈率。针对HER2阳性晚期乳腺癌患者，我们希望在抗HER2药物的规范治疗下实现患者的带瘤生存，不只要活得更长，还要活得更好。

会场花絮

▌参考文献：

[1] Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119. doi:10.1056/NEJMoa1113216

[2] Xu, Binghe, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 22.3 (2021): 351-360.

[3] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Feb 18;401(10376):556. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00045-9]. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

[4] Cristina Saura, Javier Cortés, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast-01, -02, and -03. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 1023). 2024 ASCO Ab s# 1023.

[5] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690

郝春芳 教授

医学博士、硕士生导师

天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员

中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员

北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会副主任委员

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员