殷咏梅教授：命运再临，从临床试验到真实世界续写抗HER2 ADC传奇

编者按：2024年7月27-28日，“2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于北京首钢园盛大召开。大会秉承“学习吸收、创新提高”的理念，发扬“东西南北、古今中外、春夏秋冬、男女老少”的传统，在盛夏奉上一场学术盛宴。28日ADC专场，大会围绕抗HER ADC对乳腺癌治疗带来了变革进行深入研讨。“肿瘤瞭望”于会议现场特别采访江苏省人民医院殷咏梅教授，从临床试验到真实世界研究谱写抗HER2 ADC的发展蓝图。

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《肿瘤瞭望》：本次北方沙龙中，Curigliano教授就“抗HER2 ADC改变了MBC患者的命运”做了主题报告，您对该话题有怎样的理解？

殷咏梅教授：众所周知，德曲妥珠单抗（T-DXd）是继曲妥珠单抗之后，改变HER2阳性转移性乳腺癌患者命运的革命性抗体偶联药物（ADC）。在转移性乳腺癌（MBC）的一线治疗中，CLEOPATRA研究显示一线曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（曲帕双靶）中位无进展生存期（PFS）为18.5个月，约一年半，中位总生存期（OS）为57.1个月，接近一年[1,2]。该结果非常了不起，较单靶有极大改善，从此将HER2阳性晚期乳腺癌带入了慢病时代。

诚如曲帕双靶方案，在应用一年半后也会发生进展，彼时国内外指南均推荐二线使用恩美曲妥珠单抗（T-DM1）作为后续的标准治疗方案。EMILIA研究显示，传统的ADC T-DM1二线应用的mPFS为9.6个月，mOS为29.9个月[3,4]。由此可见，过去HER2阳性晚期乳腺癌在曲帕双靶、T-DM1的推动下生存得到极大改善，真正做到了“晚期不晚”。

T-DXd的问世是治疗HER2阳性晚期乳腺癌里程碑式的进步。在药物设计方面，其药物抗体比（DAR）更高，可裂解的连接子使之具有旁观者效应，从机制层面大大提升了抗HER2的效果。在临床研究方面，大家熟知的DESTINY-Breast03研究二线使用T-DXd的mPFS长达28.8个月，甚至刷新了曲帕双靶一线的成就，mOS长达52.6个月[5,6]，从而在二线治疗中取代T-DM1成为了新的标准治疗方案，使HER2 MBC实现治愈有了更大的可能。因此，可以毫不夸张地说，T-DXd是抗HER2治疗史上一个传奇的存在。

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《肿瘤瞭望》：从随机对照研究（RCT）到真实世界临床实践，若要再现T-DXd等抗HER2 ADC的临床获益，应做好哪些方面的工作或探索？

殷咏梅教授：药物在上市前开展的全球性RCT会有很多纳入部分亚洲人群，包括中国人群，但数量毕竟有限。由于人种、疾病特征、既往治疗史等方面的不同，全球RCT和我国真实世界的应用效果并不能等同。

虽然我国学者参与了全球RCT，也探索了新药在中国人群的治疗效果，但随着一款新药在国内实现可及，越来越多不符合RCT纳入条件的患者也将会接受治疗。如T-DXd在RCT中是二线使用，但在真实世界应用时，有些患者的使用线序往往更为靠后，有些患者的年龄超过RCT的设置，那么他们究竟能否获益、出现了副作用应如何处理都需要进一步探索和思考。这些都是我们要在真实世界研究（RWS）中去回答的问题。所以，在我国开展新药的真实世界研究非常重要，能够帮助我们充分了解这款新药在中国人群应用的有效性、安全性、适用范围，从而指导临床实践。

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《肿瘤瞭望》：您如何评价T-DXd在真实世界的疗效表现？

殷咏梅教授：T-DXd上市后，在国内外开展了一系列RWS。意大利的DE-REAL真实世界研究纳入了12家中心143例患者，探索了T-DXd治疗HER2阳性MBC的疗效。中位4线治疗显示ORR为68%，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为16个月，mOS为20个月，且呈现出治疗线序越前，疗效越好的特点[7]。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了一项迄今T-DXd最大样本RWS（Abs #1077），主要纳入美国的数据。该研究共纳入了930例MBC患者，对于HER2阳性患者，T-DXd的mrwPFS和mOS分别为12.1个月和26.0个月；对于HER2阴性患者，mrwPFS和mOS分别为6.3个月和15.5个月，回答了RCT不能回答的问题[8]。

此外，MD Anderson的一项RWS探索了对于HER2低表达乳腺癌，使用T-DXd或SG作为起始治疗及序贯不同方案对生存结局的影响。在274例患者中，100例将T-DXd作为初始治疗（T-DXd组），174例将SG作为初始治疗（SG组）。总人群的中位随访7.9个月。初始治疗T-DXd组的 vs SG组mOS为22.9个月 vs 16.4个月，mPFS为7.6个月 vs 4.6个月（P=0.005）。提示在HER2低表达乳腺癌中，起始阶段使用T-DXd，可使患者取得更长的OS和PFS获益[9]。

T-DXd在我国HER2阳性及HER2低表达MBC中，尚无大样本RWS。尽管既往在临床实践中有所应用，但欠缺很好的RWS数据分析。基于此，我们正在开展一项REFRESH真实世界研究，以回答在中国HER2阳性、HER2低表达乳腺癌中使用应用T-DXd的效果。

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《肿瘤瞭望》：在临床实践中，应如何向患者科普抗HER2 ADC的研究成果，使患者能够充分理解接受抗HER2治疗的获益，并提升依从性？

殷咏梅教授：过去很多老百姓对ADC充满了期待，甚至将T-DXd看作一款“神药”。随着抗HER2 ADC、Trop-2 ADC等陆续在中国上市，它们逐渐实现可及。作为临床医生，我们一方面非常关注ADC的疗效，通过对患者的科普宣传教育使患者更好地接受ADC治疗，保证疗效；另一方面还要让患者了解药物的不良反应，以便更好地开展患者管理，使患者尽可能地将药物持续使用至进展，最大限度发挥疗效。

患者的依从性对药物疗效的发挥至关重要。中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会希望在未来通过一系列的活动将医生、患者、志愿者、企业连结在一起，共同提升患教水平，来帮助患者更好地认识药物、了解药物，做好相应的管理。我们也期待在《CSCO乳腺癌诊疗指南（患教版）》的更新中对治疗药物及其不良反应管理予以更新，用通俗易懂的方式呈现给广大患者及家属。

此外，CSCO患教专委会还希望对患者心理健康予以更多关注。好的药物治疗是雪中送炭，心理健康管理是锦上添花，我们非常期待能够与国际先进的患教组织接轨，在雪中送炭的基础上做好锦上添花。很多乳腺癌患者在步入晚期阶段后心理压力很大，乃至对治疗丧失信心，甚至有些经济状况很多的患者也会选择放弃治疗，因此对患者开展心理疏导非常重要。

未来，我非常期待行业学会、爱心企业、临床专家和志愿者携手合作，共同提升中国的乳腺癌患者的治疗效果，推进“健康2030”宏伟目标的实现。

参考文献

[1] Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(2):109-119. doi:10.1056/NEJMoa1113216

[2] Sandra M Swain, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[3] Verma S, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012,367(19):1783-9.

[4] Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):e433. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30527-2] [published correction appears in Lancet Oncol. 2018 Dec;19(12):e667. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30848-9]. Lancet Oncol. 2017;18(6):732-742. doi:10.1016/S1470-2045(17)30312-1

[5] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Feb 18;401(10376):556. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00045-9]. Lancet. 2023;401(10371):105-117. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

[6] Cortés J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nat Med. Published online June 2, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03021-7

[7] Botticelli A,Caputo R,Scagnoli S,et al.Real-World Outcomes of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2+Metastatic Breast Cancer:The DE-REAL Study.Oncologist.Published online November 23,2023.doi:10.1093/oncolo/oyad308

[8] Paolo Tarantino, et al.Outcomes with trastuzumab deruxtecan (T-DXd) by HER2 status and line of treatment in a large real-world database of patients with metastatic breast cancer.ASCO 2024,Abstract 1077.

[9] Raghavendra AS, Wang Z, Bassett R, et al. Antibody-Drug Conjugates (ADCs) in Breast Cancer: Real World Analysis of Outcomes. 2023 SABCS PS08-01.

殷咏梅 教授

江苏省人民医院副院长

教授，主任医师，博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

CSCO乳腺癌专家委员会秘书长

CSCO患者教育专家委员会主任委员

CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）常务委员

中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员