乳腺大咖共论TNBC免疫治疗当下与未来，精准治疗指引发展前路

编者按：2024年7月27-28日，“2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙”于北京首钢园盛大召开。大会秉承“学习吸收、创新提高”的理念，发扬“东西南北、古今中外、春夏秋冬、男女老少”的传统，在盛夏奉上一场学术盛宴。在免疫治疗时代，三阴性乳腺癌突破瓶颈，在近期及远期疗效上均取得生存获益。三阴性乳腺癌专场结束后，河北医科大学第四医院耿翠芝教授、青岛大学附属医院王海波教授、解放军总医院王涛教授、广东省人民医院王坤教授四位乳腺大咖共论TNBC免疫治疗当下与未来，为免疫治疗的精准化、个体化发展指明方向。

耿翠芝 教授：对于早期三阴乳腺癌（TNBC），免疫治疗有哪些重要的进展？

王海波 教授：对于早期TNBC，过去主要以化疗为主，治疗手段比较单一。免疫治疗的出现带来了曙光和希望，KEYNOTE-522研究、IMpassion 030研究在新辅助治疗阶段展开了探索，2023年KEYNOTE-522研究所公布的结果显示，化疗联合免疫新辅助治疗较单纯化疗TNBC的病理完全缓解（pCR）率绝对值提升13.6%，5年无事件生存（EFS）率增加9%，且不同PD-L1 CPS亚组、不同疾病分期患者均存在获益。在辅助治疗阶段，对于pCR及non-pCR患者，继续应用免疫强化辅助治疗9个周期，较安慰剂组也取得更高的EFS获益。该研究为早期TNBC免疫联合治疗带来很好的数据和希望。而IMpassion 030研究中免疫辅助治疗较化疗却未能取得侵袭性无病生存率（iDFS）的获益，因此在早期TNBC的免疫辅助治疗仍需探索。

乳腺癌是一种免疫原性较低的肿瘤，除了TNBC外，其他亚型也在免疫治疗方案展开了积极的探索。HER2阳性乳腺癌方面目前仅窥见希望，暂未应用于临床；激素受体（HR）阳性乳腺癌方面，CheckMate 7FL、KEYNOTE-756初步显示了免疫联合治疗早期应用的疗效，希望未来更长期的随访数据可以指导临床应用。

因此，对于早期乳腺癌的免疫治疗，我们后续还要开展更多的探索工作，包括不同乳腺癌亚型、不同免疫检查点抑制剂、不同联合治疗方案等，都可能是未来需要关注的方向。

耿翠芝 教授：众所周知，KEYNOTE-522研究在TNBC新辅助治疗、辅助治疗阶段应用免疫治疗都取得了很好的成绩。在过去，TNBC采用单纯化疗新辅助治疗的pCR未能超过40%，而免疫治疗的加入极大提升了pCR率，超过了60%。在EFS方面，KEYNOTE-522研究也证实了免疫辅助治疗的良好效果，可以有效改善患者生存。

耿翠芝 教授：对于晚期TNBC，免疫治疗如何颠覆TNBC的一线传统治疗？

王涛 教授：免疫治疗在其他癌种的发展如火如荼，在乳腺癌领域的起步相对较晚，并由晚期逐步向早期辅助治疗、新辅助治疗推进。对于晚期TNBC，传统的化疗总生存期（OS）不足一年，疗效虽已触及瓶颈，但仍不够理想。免疫治疗的出现为突破瓶颈带来了很好的机会。

在乳腺癌各亚型中，TNBC较其他亚型的肿瘤突变负荷（TMB）更高、PD-L1表达水平高、TIL细胞浸润也更加丰富，在基础层面上显示了免疫治疗获益的潜力。临床研究层面也对此予以证实。KEYNOTE-355研究是TNBC免疫治疗最早取得阳性结果的临床研究，在化疗基础上联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗在PD-L1 CPS≥10人群取得PFS、OS双重获益，OS达到23.0个月。因此，帕博利珠单抗在国外获批用于晚期TNBC一线治疗，但并未在中国获批相应适应症。

幸运的是，我国的TORCHLIGHT研究在晚期TNBC使用PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇较白蛋白紫杉醇一线治疗取得阳性结果。研究显示对于PD-L1 CPS≥1人群，特瑞普利单抗组mPFS达到8.4个月，OS达到32.8个月，均较对照组有显著改善。该研究结果刊登于《Nature Medicine》（IF：82.9），并推动我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了晚期TNBC一线应用的适应症。，从而使特瑞普利单抗成为目前国内唯一一个获批用于晚期TNBC的免疫治疗药物，为晚期TNBC患者带来了福音。

在临床实践中，我们在关注免疫治疗疗效的同时，也关注可能遍及全身各个系统的免疫治疗相关不良事件。但我们不能因噎废食，只要做到早诊断、早发现、早治疗，免疫治疗相关不良反应并不可怕，通过对症处理后即可保障患者的获益。

耿翠芝 教授：TNBC异质性强，临床中应如何选择免疫治疗的优势人群？有哪些生物标志物可以辅助指导？

王坤 教授：对于早期TNBC，既往蒽环时代的pCR率约为35%，蒽环紫杉联合铂类约为50%，蒽环紫杉的基础上联合免疫治疗pCR可达到65%左右，5年EFS率达到81.3%，可见免疫治疗带来了巨大进步。在免疫治疗带来疗效提升的同时，也带来了相关不良反应，甚至有些会产生终身影响。因此，如何预测可以在免疫治疗中取得了疗效获益人群，并能减少不良反应是我们每一位医务工作者所面临的问题。

免疫治疗在晚期乳腺癌中应用存在预测指标，如KEYNOTE-355要求PD-L1 CPS≥10，TORCHLIGHT研究要求PD-L1 CPS≥1，通过对PD-1/L1的检测可以预测免疫治疗疗效。然而对于早期乳腺癌，无论PD-L1阴性还是阳性均可从免疫治疗中取得获益，在CPS评分低的人群中免疫治疗是雪中送炭，在CPS评分高的患者中则是锦上添花，所以早期乳腺癌新辅助免疫治疗无需检测CPS。

此外，在晚期乳腺癌中微卫星不稳定高（MSI-H）、TMB高的患者也可以从免疫治疗中获益。而早期乳腺癌使用此两项标志物对效果的预测也不尽人意，未来还需要如TIL、肿瘤微环境等更多的标志物探索。整体来看，免疫治疗的预测指标逐渐由单一指标预测向多指标综合模型、由单一节点向动态节点综合预测发展。希望通过未来生物标志物的发展，最终能帮助我们有效预测可从免疫治疗中获益的患者群体，也能预测出从免疫治疗中豁免不良反应的群体。

耿翠芝 教授：目前在早期TNBC免疫治疗方面，KEYNOTE-522研究显示，无论患者是否进行了PD-L1检测、CPS评分高低如何，均能从免疫联合化疗新辅助治疗中取得获益。而在KEYNOTE-355研究、TORCHLIGHT研究则显示了CPS评分对晚期乳腺癌患者优势人群筛选的作用。正是基于此，在免疫检查点抑制剂获批晚期适应症时，药监部门明确规定了CPS范围。迄今为止，TNBC的免疫治疗优势人群筛选只有检测PD-L1的单一途径，期待如MSI-H、TMB等标志的发掘与发展为临床提供更多有效的筛选或预测疗效方法。

耿翠芝 教授：当前免疫治疗在TNBC的应用还有哪些挑战？大家对其未来的发展有怎样的期待？

王海波 教授：早期TNBC的免疫治疗所面临的问题可能有三点。第一是在临床上如何选择适宜人群。目前临床中仍以患者疾病分期、PD-L1检测作为选择免疫治疗的标准，但是否有更多指标助力更精准地筛选优势人群有待进一步探索。第二是免疫治疗疗效评估指标。目前系统治疗主要以pCR为主，后续强化治疗的评估指标有待完善。第三是毒副反应管理。免疫治疗的毒副反应涉及人体各个系统，通过精准检测提前对患者采取预防措施减少不良反应是我们所关注的。

王涛 教授：作为一名内科医生，每天面对的都是晚期患者。免疫治疗已取得晚期TNBC一线治疗的适应症，而后线的免疫治疗仍是当前未满足的临床需求。我们知道，乳腺癌患者分期越晚，免疫原性越差，如何提高免疫原性、增强免疫治疗疗效是临床不断探索的方向。比如通过联合抗血管生成药物、联合PARP抑制剂、联合ADC药物等都初步展现了治疗潜力，但究竟如何搭配仍然没有明确答案。所以，我们经常说免疫治疗有两方面要探索，一方面是哪些患者最适合，另一方面是如何避免免疫相关不良事件，这都是未来探索的重要方向。

王坤 教授：我想从一个病例中谈一点想法。曾经我们对一位早期TNBC患者予以免疫联合化疗新辅助治疗，3个周期后出现了严重的皮疹和肝损伤。于是我们在纠正不良反应后即实施了手术，结果非常神奇，这位T2N1的患者仅通过3个周期的新辅助治疗即实现了pCR。从而启迪我们在临床中不见得一定要对患者实施固定的高强度、足周期新辅助治疗，有些容易出现不良反应的患者可能3个周期就能取得很好的疗效。因此，我们如何选择更合适的人群、更合适的方案，以期达到最佳的个体化治疗，是值得探索的问题。我认为，未来值得探索的东西还很多，但个体化精准治疗将是一个永远的发展方向。

耿翠芝 教授：感谢三位教授对TNBC免疫治疗发表的看法。我们可以看到，免疫治疗为TNBC带来了近期pCR获益、长期EFS获益以及晚期患者的生存获益。在此成绩下，免疫治疗仍有诸多问题需要解决，包括优势人群选择、新靶点开发、药物配伍的遴选、毒副作用的预防或治疗等。总而言之，免疫治疗已经为TNBC带来了曙光，将来更多联合方案的开发必将取得更高的成就。我们期待在未来精准治疗的发展能够解决上述问题，为患者带来更多获益。

耿翠芝 教授

外科学博士、主任医师、二级教授、博士生导师

中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国抗癌协会理事

中国临床肿瘤学会理事

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员

中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会常委

河北省慈惠癌症防治基金会理事长

河北省女医师协会副会长

河北省抗癌协会副理事长

河北省乳腺癌专业委员会主任委员

王海波 教授

医学博士、主任医师、博士研究生导师

青岛大学附属医院乳腺病医院院长

青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长

中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员

中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员

中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员

中国医学促进会乳腺整形分会常务委员

山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员

山东省临床肿瘤协会乳腺分会候任主任委员

山东省医学会乳腺多学科协作分会副主任委员

王涛 教授

医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师

解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区负责人

CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员

CSCO乳腺疾病专家委员会委员

北京乳腺病防治学会青委会副主任委员

中国抗癌协会乳腺病专业委员会常委

王坤 教授

广东省人民医院肿瘤医院副院长、博士研究生导师

2019年国之名医获得者

2023 年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会常委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

广东省医学会乳腺病学分会副主任委员

广东省医学会乳腺病学分会青年委员会主任委员